Karsinoma sel renal (RCC) adalah tumor malignan biasa dengan peningkatan yang ketara dalam kejadian sejak dua dekad yang lalu. Karsinoma sel renal sel jelas (ccRCC) adalah subtipe histologi yang paling biasa, menyumbang kira-kira 75% daripada semua kes RCC. Walaupun dengan kaedah pengesanan awal yang lebih baik, kira-kira 30% pesakit yang didiagnosis dengan RCC sudah menunjukkan metastasis jauh, manakala 30% lagi pesakit dengan RCC maju tempatan atau tempatan berkembang kepada RCC metastatik selepas campur tangan pembedahan.
Malangnya, walaupun dengan terapi disasarkan dan imunoterapi, 5-kadar kelangsungan hidup untuk pesakit dengan RCC metastatik adalah kurang daripada 10%. Oleh itu, pemahaman yang mendalam tentang mekanisme molekul yang memacu metastasis RCC adalah penting untuk mencari sasaran terapeutik baru dan meningkatkan prognosis keseluruhan pesakit.
Baru-baru ini, penyelidik dari Universiti Perubatan Selatan menerbitkan artikel bertajuk "CircPPAP2B mengawal metastasis karsinoma sel renal sel jelas melalui penyambungan alternatif yang bergantung kepada HNRNPC dan menyasarkan paksi miR-182-5p/CYP1B1" dalam Kanser Molekul. penyambungan alternatif dan penyasaran paksi miR-182-5p/CYP1B1" dalam Kanser Molekul, yang mendedahkan bahawa CircPPAP2B mengawal metastasis karsinoma sel renal sel jelas melalui penyambungan alternatif yang bergantung kepada HNRNPC dan menyasarkan miR-182-5p/CYP1B1 paksi sel karsinoma sel renal metastasis.
Karsinoma sel renal adalah salah satu tumor malignan yang paling biasa di seluruh dunia. Metastasis adalah punca utama kematian berkaitan kanser buah pinggang. Circular rna (circRNAs) ialah kelas rna bukan pengekodan yang telah muncul sebagai pengawal selia penting metastasis kanser. Walau bagaimanapun, peranan fungsian dan mekanisme pengawalseliaan circRNA dalam metastasis RCC masih tidak diketahui.
Penyiasat menggunakan penjujukan RNA throughput tinggi untuk menganalisis profil ekspresi circRNA dan mrna dalam sel karsinoma sel renal sel jernih (ccRCC) yang sangat invasif dan kurang invasif. Eksperimen fungsional telah dilakukan untuk mendedahkan peranan pengawalseliaan circPPAP2B dalam keupayaan percambahan dan metastatik sel ccRCC. Mekanisme molekul yang mana circPPAP2B menggalakkan metastasis ccRCC telah dijelaskan oleh RNA pull-down, spektrometri jisim, RNA methylation immunoprecipitation (MeRIP), RNA immunoprecipitation (RIP), co-immunoprecipitation (CoIP), penjujukan RNA generasi akan datang, dan dual luciferase assays .
Dalam kajian ini, penyiasat menghuraikan RNA circPPAP2B pekeliling yang baru dikenal pasti, yang diekspresikan secara berlebihan dalam sel ccRCC yang sangat invasif, seperti yang ditentukan oleh penjujukan RNA throughput tinggi termaju. Di samping itu, penyiasat memerhatikan bahawa circPPAP2B telah dinaikkan dalam tisu ccRCC, terutamanya dalam tisu ccRCC metastatik, dan mendapati bahawa ia dikaitkan dengan prognosis yang buruk. Eksperimen fungsional menunjukkan bahawa circPPAP2B secara positif merangsang percambahan dan keupayaan metastatik sel ccRCC.
Secara mekanikal, circPPAP2B berinteraksi dengan HNRNPC dalam cara yang bergantung kepada m6a dan menggalakkan translokasi nuklear HNRNPC. Penyetempatan semula subselular bergantung pada ubiquitination yang tidak boleh rosak HNRNPC dan penstabilan kompleks ternary HNRNPC/Vimentin/Importin 7. Di samping itu, penyiasat mendapati bahawa circPPAP2B mengawal interaksi HNRNPC dengan faktor splicing, PTBP1 dan HNPNPK, dan mengawal splicing pra-mRNA-selektif. Akhir sekali, kajian ini menunjukkan bahawa circPPAP2B bertindak sebagai span miRNA untuk mengikat secara langsung miR-182-5p dan meningkatkan ekspresi CYP1B1 dalam ccRCC.
Carta Ringkasan Mekanisme
Imej daripada: https://doi.org/10.1186/s12943-023-01912-w
Diambil bersama, kajian ini menunjukkan bahawa circPPAP2B memainkan peranan penting dalam metastasis ccRCC. regulasi tahap ekspresi circPPAP2B memacu metastasis melalui pelbagai laluan. Pertama, circPPAP2B berinteraksi secara langsung dengan HNRNPC dalam cara yang bergantung kepada m6a. Interaksi ini menggalakkan translokasi nuklear HNRNPC dengan menyelaraskan ubiquitination tidak boleh rosak HNRNPC dan meningkatkan kestabilan kompleks ternari HNRNPC/Vimentin/ Importin 7.
Di samping itu, circPPAP2B merekrut faktor penyambung PTBP1 dan HNPNPK untuk mengawasi peraturan penyambungan selektif pra-mRNA. Kedua, circPPAP2B bertindak sebagai span miRNA, membentuk pengikatan langsung kepada miR-182-5p dan mengawal selia ekspresi CYP1B1 dalam ccRCC. Penemuan kajian ini memberikan pemahaman menyeluruh tentang laluan mekanistik kompleks yang diatur oleh circPPAP2B, termasuk penyambungan alternatif yang bergantung kepada hnrnpc dan paksi miR-182-5p/ CYP1B1. Penemuan ini menekankan potensi circPPAP2B sebagai sasaran terapeutik yang menjanjikan untuk mengawal metastasis ccRCC.
