Pada Oktober 2022, satu-satunya sukarelawan otot dunia (Duchenne muscular dystrophy, DMD), yang terlibat dalam terapi penyuntingan gen CRISPR, meninggal dunia semasa menjalani rawatan. Pesakit 27-tahun, bernama Terry Horgan, mempunyai DMD dengan mutasi genetik yang jarang berlaku dan akan menyebabkan kematiannya sebelum umur 30 tahun. Terry membentuk pasukan Cure Rare Disease (CRD) untuk abangnya sendiri, Richard Horgan, dan membelanjakan berjuta-juta dolar untuk terapi CRISPR beliau yang dibangunkan dan direka khas. Terry adalah satu-satunya peserta percubaan dalam terapi itu.
CRD: Ditubuhkan, tidak sabar-sabar untuk menyelamatkan abang saya, berdedikasi untuk terapi penyuntingan gen
Distrofi otot Duchenne yang terjejas oleh Terry adalah gangguan atrofi otot yang jarang diwarisi yang disebabkan oleh mutasi dalam pengekodan gen untuk pengeluaran distrofin. Ia menjejaskan semua jenis otot, menyebabkan kehilangan mobiliti, akhirnya membawa kepada kegagalan pernafasan dan jantung. Pesakit DMD biasanya meninggal dunia sebelum umur 30 tahun. Satu orang dalam setiap 3,500 lelaki yang dilahirkan terjejas oleh penyakit ini, yang sangat jarang berlaku pada wanita.
Memandangkan DMD Terry mempunyai mutasi paling jarang, dan terapi gen DMD baru-baru ini biasanya menyasarkan kanak-kanak, Terry tidak boleh mendapat manfaat daripada percubaan terapi gen DMD baru-baru ini. Pada 2017, Richard, yang masih belajar di Harvard Business School, mengasaskan CRD, sebuah organisasi bukan untung di Boston, yang bertujuan untuk menyesuaikan terapi gen peribadi untuk abangnya sendiri, Terry, dan merawat DMD Terry. Pasukan penyelidikan CRD terdiri daripada profesional dari Universiti Yale, Sekolah Perubatan Universiti Massachusetts Chan dan Makmal Sungai Charles (Rajah 2). Pasukan penyelidik membangunkan dan menguji rawatan DMD yang unik untuk mutasi genetik Terry, dan menamakannya CRD-TMH-001.
Pada 9 Ogos 2022, CRD mengumumkan bahawa Pentadbiran Makanan dan Ubat-ubatan AS (Pentadbiran Makanan dan Ubat-ubatan, FDA) telah meluluskan CRD-TMH-001 untuk ujian klinikal dan bahawa pentadbiran ubat itu dijalankan di Sekolah Perubatan Universiti Massachusetts. Terapi ini adalah pentadbiran sekali sahaja, dan Terry akan menerima ubat intravena dan dipantau di hospital selama beberapa hari untuk memastikan tiada kesan buruk yang tidak terkawal. Selepas pelepasan Terry, CRD akan mengikuti pesakit selama 15 tahun mengikut garis panduan FDA untuk mengesan perkembangan penyakit. Pada masa ini, terapi hanya digunakan untuk merawat Terry Horgan, dan untuk melindungi privasi pesakit, CRD tidak akan mengulas mengenainya selepas percubaan bermula.
CRD-TMH-001 digunakan untuk merawat distrofi otot Duchenne dengan menggunakan teknologi CRISPR untuk mengawal selia satu lagi bentuk distrofin (isotaip), bertindak pada mutasi promoter otot dan ekson 1 pada gen protein, dengan itu menstabilkan atau mungkin membalikkan perkembangan gejala Distrofi otot Duchenne. Ini adalah percubaan manusia pertama terapi CRISPR yang direka untuk mengubah cara tubuh bertindak balas terhadap kod genetik sedia ada, dan bukannya mengubah gen itu sendiri. Ini juga merupakan percubaan pertama terapi CRISPR yang diperibadikan dan percubaan pertama teknik penyuntingan gen untuk DMD.
Kematian Terry sekali lagi menimbulkan persoalan tentang keselamatan CRISPR
Setakat ini, punca kematian Terry Horgan belum diumumkan. Pelaporan kejadian telah diberikan kepada FDA seperti yang dikehendaki oleh percubaan klinikal. Beberapa pasukan penyelidik AS sedang mengkaji kemungkinan punca kematian Terry dan berkata: "Ini adalah tugas yang kompleks yang boleh mengambil masa sehingga empat bulan."
CRD-TMH-001 dibiayai oleh Horgan Family Fund, yang berkata dalam satu kenyataan: " Terry telah didiagnosis dengan DMD ketika dia berumur tiga tahun, menyukai komputer sejak kecil dan pernah membina komputernya sendiri. Apabila dia boleh masih berjalan, dia bermain sorok-sorok di jalan masuk bersama keluarganya. Kemudian dalam hidupnya, Terry mula menggunakan kerusi roda elektrik, belajar sains maklumat di Universiti Cornell, dan terus bekerja di Jabatan Sains Maklumat. Kematian Terry adalah menyayat hati, dan dia akan dikenang sebagai pahlawan."
Terapi gen telah menimbulkan harapan bagi banyak keluarga yang menghadapi penyakit yang jarang berlaku dan tidak boleh diubati, tetapi kematian Terry telah menimbulkan persoalan tentang janji keseluruhan terapi penyuntingan gen. CRISPR telah dicampur secara kritikal sejak kemunculannya pada tahun 2012. Sesetengah saintis percaya CRISPR mempunyai potensi untuk menukar ubat dengan membantu merawat dan mencegah penyakit serius seperti kanser dan penyakit neurodegeneratif, suatu hari nanti boleh membantu menyembuhkan penghidap kanser atau HIV dan membenarkan doktor membaiki DNA yang rosak. Pencipta alat itu telah dianugerahkan Hadiah Nobel pada tahun 2020. Walaupun membawa harapan, CRISPR tidak sempurna. Sesetengah saintis percaya bahawa CRISPR berisiko tersalah tukar DNA atau RNA di kawasan di luar tapak sasaran, yang boleh membawa kepada kesan sampingan yang buruk. Contohnya, pengubahsuaian gen penindas tumor yang tidak dijangka boleh menyebabkan kanser.
Isu keselamatan dalam penyelidikan teknologi penyuntingan gen bukan sahaja. Jesse Gelsinger meninggal dunia pada 1999 pada usia 18 tahun dalam kajian yang melibatkan memasukkan gen sihat ke dalam hatinya untuk melawan penyakit metabolik yang jarang berlaku. Pada tahun 2019, Dia mengubahsuai DNA sebelum gadis kembar, Lulu dan Nana, dilahirkan untuk menjadikan mereka tahan HIV. Lebih daripada 100 saintis China telah menyelar karya He: " Eksperimen langsung manusia hanya boleh disifatkan sebagai kegilaan. Kotak Pandora telah dibuka. Kami mungkin masih mempunyai sedikit cahaya untuk menutupnya sebelum terlambat." Pada 2021, Pfizer melaporkan bahawa seorang pesakit telah meninggal dunia dalam percubaan awal terapi gen DMD. Kematian terkini yang berkaitan dengan teknologi CRISPR boleh menjejaskan kepercayaan orang ramai terhadap penggunaannya secara beretika dan selamat.
Dr. Arthur Caplan, pakar etika perubatan di Universiti New York, berkata: "Kami tahu bahawa CRISPR mungkin terlepas matlamatnya. Kami tahu bahawa CRISPR boleh sebahagiannya berkesan, dan kami juga tahu bahawa vektor virus yang menyampaikan terapi kepada in vivo boleh menjadi masalah. CRD-TMH-001 dilakukan hanya dalam satu pesakit dan saiz sampelnya terlalu kecil. Kematian Terry mungkin membuatkan kita berfikir sama ada kita benar-benar sukakan penyelidikan ke atas seorang sahaja? Dari segi etika, anda perlu mempunyai sekurang-kurangnya seorang percubaan, dan kita perlu belajar daripada data."
Sementara itu, CRD, yang menyokong pembangunan terapi penyuntingan gen untuk 18 penyakit jarang lain, berkata dalam satu kenyataan: "Terry adalah perintis perubatan yang keberanian dan keazaman teguhnya telah membuka jalan untuk membiayai pesakit dengan penyakit jarang dan sangat jarang berlaku. dan untuk membangunkan terapi baharu. Kerja pasukan CRD adalah kritikal bukan sahaja untuk menjelaskan keputusan, tetapi juga untuk menangani secara meluas cabaran terapi gen ". Fyodor Urnov, pakar CRISPR di Institut Genomics Inovatif di University of California, Berkeley, berkata: " Sebarang kematian semasa percubaan terapi gen adalah peluang untuk menilai bidang tersebut. Terry adalah peserta percubaan yang berani, dan dalam kapasiti kami, kita mesti belajar sebanyak mungkin daripada kematiannya untuk membuka jalan ke hadapan."
