Dalam kajian baru, penyelidik dari Kolej Perubatan Weill Cornell di Amerika Syarikat mendapati bahawa RNA messenger (mRNA) mengandungi penanda kimia yang penting untuk pertahanan antivirus terhadap sel. Penemuan ini mendedahkan 50 tahun misteri tentang tujuan pengubahsuaian kimia ini dan mencadangkan bahawa pengubahsuaian mRNA yang salah arah mungkin mendasari beberapa penyakit autoimun dan keradangan. Hasilnya diterbitkan dalam talian dalam jurnal Nature pada 1 Februari 2023 dengan tajuk "penuaan mRNA membentuk metilome Cap2 dalam mRNA mamalia".
Secara khusus, mereka mendapati bahawa kehadiran pengubahsuaian kimia biasa di tapak tertentu pada molekul mRNA- -metilasi- - -memberikan perlindungan tambahan kepada mRNA, melindunginya daripada gangguan mekanisme imun antivirus.
Dr. Samie Jaffrey, pengarang kertas yang sepadan dan profesor Farmakologi di Kolej Perubatan Weill Cornell, berkata, "Kami telah mengetahui sejak tahun 1970-an bahawa pengubahsuaian metil sedikit sebanyak mendasari fungsi normal mRNA. Oleh itu, ia sangat menggembirakan. , akhirnya mempunyai pengetahuan tentang peranannya yang tepat."
MRNA disalin oleh gen aktif, yang menghantar arahan keluar dari DNA dalam nukleus ke bahagian utama sel, di mana ia diterjemahkan ke dalam protein.
Makmal Jaffrey telah mengkaji mekanisme yang digunakan oleh sel untuk mengawal selia mRNA, sebagai contoh, untuk menggalakkan atau menghalang terjemahannya ke dalam protein. Salah satu mekanisme pengawalseliaan ini ialah penambahan pengubahsuaian kimia kepada mRNA. Pengubahsuaian kimia ini selalunya melibatkan pengubahsuaian metil. Dalam kerja penyelidikan terdahulu, pasukan Jaffrey membangunkan kaedah untuk mengesan salah satu pengubahsuaian metil ini, metil-adenosin (m6A) - -, yang mengawal kestabilan mRNA dalam sel. Perubahan dalam m6A boleh membawa kepada pelbagai jenis kanser.
Walau bagaimanapun, mRNA sering mengandungi pengubahsuaian kimia lain yang dipanggil Cap 2. Dalam kajian baru itu, Jaffrey dan Vladimir Despic, pengarang pertama kertas dan pembantu penyelidik pasca doktoral di makmal Jaffrey, mengkaji pengubahsuaian kimia, yang fungsinya masih menjadi misteri.
MRNA, sama seperti DNA yang menjananya melalui transkripsi, semuanya terdiri daripada rentetan bes yang dipanggil nukleotida. Apabila mRNA dibuat, nukleotida pertamanya "dilindungi (juga dikenali sebagai capping)" oleh molekul organik kecil. Nukleotida pertama juga diubah suai dengan melampirkan kumpulan yang dipanggil kumpulan metil.
Apabila jenis metilasi ini terdapat pada nukleotida pertama, mRNA diketahui mempunyai penutup "Cap 1" standard, yang diketahui membantu melindungi mRNA daripada mekanisme imun yang memantau apa-apa yang menyerupai RNA virus pada membran sel.
Menariknya, sesetengah mRNA mendapat metilasi tambahan pada nukleotida kedua mereka. Persoalan mengapa metilasi "Cap 2" tambahan ini berlaku, dan mengapa ia muncul pada beberapa mRNA berbanding yang lain, hampir mustahil untuk dijawab - terutamanya kerana ahli biologi tidak mempunyai cara yang baik untuk mengesan mRNA yang mempunyai Cap 2 dan bukannya Cap 1 .
Jaffrey dan Despic memulakan penyelidikan mereka dengan membangunkan satu kaedah- -yang mereka panggil CLAM-Cap-seq- - - - -. Dengan pendekatan ini, mereka mendapati bahawa metilasi Cap 2 boleh berlaku pada mana-mana mRNA tetapi pada kadar yang agak perlahan, jadi ia cenderung hanya ditemui pada mRNA yang telah wujud dalam sitoplasma untuk masa yang lama.
Akhirnya, mereka menemui bukti bahawa sementara Cap 1 sangat mengurangkan keupayaan mRNA untuk mencetuskan mekanisme antivirus selular, Cap 2 menyediakan perlindungan tambahan yang penting. Mereka memerhatikan bahawa apabila mRNA selular hanyalah jenis Cap 1, mRNA selular ini mengaktifkan mekanisme antiviral radang dalam sel, walaupun tanpa virus.
Tetapi, pengarang ini mendapati bahawa terlalu banyak Cap 2 juga tidak baik. Apabila sel yang direka bentuk mereka dengan pantas memasukkan Cap 2 ke dalam mRNA, mereka mendapati bahawa mRNA virus penceroboh mula memperoleh Cap 2, melindungi mereka daripada serangan imun dan membenarkan virus ini berkembang tanpa kawalan. Jaffrey Berkata, "Kami berpendapat bahawa metilasi Cap 2 berlaku dengan sangat perlahan, tidak terlalu cepat, untuk mengurangkan kemungkinan ia akhirnya menyembunyikan RNA virus yang direplikasi dengan pantas daripada ditemui oleh sistem imun."
Penemuan ini, sebagai tambahan kepada menyelesaikan teka-teki Cap 2 yang telah lama wujud, membuka hala tuju baharu untuk penyelidikan translasi.Satu kemungkinan yang Dr Jaffrey sedang mengejar ialah disfungsi proses Cap 1 / Cap 2 mendasari beberapa penyakit radang dan autoimun yang biasa seperti lupus dan rheumatoid arthritis, dan pembetulan untuk disfungsi ini boleh menjadi rawatan baru untuk penyakit ini.
Satu lagi kemungkinan, katanya, adalah untuk meningkatkan imuniti antivirus dengan menghalang Cap 2 jika tiada jangkitan virus tanpa rawatan yang lebih baik.
Jaffrey Berkata, "Kami juga sedang mengkaji kemungkinan menggunakan pengubahsuaian Cap 2 dengan mengurangkan kesan keradangan ubat terapeutik berasaskan mRNA (termasuk vaksin) dalam sel.
