Penyakit hati berlemak bukan alkohol (NAFLD) kini merupakan penyakit hati kronik yang paling lazim di dunia, dengan kira-kira 25 peratus pesakit mengalami steatohepatitis bukan alkohol (NASH). NASH adalah sejenis penyakit hati berlemak bukan alkohol yang teruk, pada pesakit dengan lesi keradangan hepatik atau lesi fibrotik selain pemendapan lipid dalam hati. NASH ialah penyakit yang boleh membawa maut yang membawa kepada sirosis hati, kegagalan hati, dan karsinoma hepatoselular. Walau bagaimanapun, patogenesis spesifik NASH masih tidak jelas, dan tiada agen terapeutik klinikal yang berkesan.
Li Yu dari Institut Pemakanan dan Kesihatan Shanghai, Akademi Sains China menerbitkan kertas penyelidikan bertajuk: Isyarat osteopontin intrahepatik oleh CREBZF mentakrifkan pusat pemeriksaan untuk perkembangan steatosis-ke-NASH dalam jurnal Hepatologi.
Dalam kajian ini, mekanisme faktor transkripsi zip leucine asas CREB / ATF CREBZF dalam pengawalan steatohepatitis bukan alkohol (NASH), yang memberikan idea dan strategi baharu untuk meneroka mekanisme pengawalseliaan dialog "sel hepatosit-stellate" dan rawatan steatohepatitis bukan alkohol klinikal.
Baru-baru ini, pasukan penyelidik Li mendapati bahawa CREBZF memainkan peranan penting dalam mengawal anabolisme lipid hati yang disebabkan oleh insulin dan kecederaan hati atau pertumbuhan semula tisu hati yang disebabkan oleh reseksi hati (Zhang F, et al, Hepatologi 2018; HuZ, et al, Hepatologi 2020, CuiA , et al, Diabetes 2021), tetapi kesan CREBZF pada NASH tidak diketahui. Untuk meneroka potensi peranan CREBZF dalam NASH, pasukan penyelidik menggunakan tikus kalah mati khusus hepatosit CREBZF, dengan membina model tetikus NASH suapan fruktosa tinggi fruktosa tinggi lemak, mendapati bahawa knockdown khusus hepatosit CREBZF boleh mengurangkan tindak balas keradangan hati dengan ketara dan lesi fibrosis, mengesahkan bahawa CREBZF memainkan peranan penting dalam mengawal perkembangan NASH.
Melalui penjujukan transkriptom hati (scRNA-seq, Bulk RNA-seq), digabungkan dengan eksperimen kultur bersama sel, pasukan penyelidik mendapati bahawa CREBZF mempercepatkan pengaktifan sel stellate hepatik dengan mempromosikan ekspresi dan rembesan protein matriks ekstraselular OPN (osteopontin). , osteopontin) dalam sel hepatosit. Pelengkap hati OPN dalam tikus kalah mati khusus hepatosit CREBZF boleh mempercepatkan pengaktifan sel stellate hepatik dan lesi fibrosis hepatik.
Selain itu, pasukan penyelidik menggunakan penjujukan MicroRNA untuk menunjukkan bahawa CREBZF menyasarkan dan meningkatkan ekspresi mRNA OPN dengan menghalang transkripsi miR-6964-3p dalam hepatosit. Dalam sampel hati NASH klinikal, kedua-dua CREBZF dan OPN telah diinduksi pengaktifan dalam hepatosit, menunjukkan bahawa mekanisme pengawalseliaan ini mempunyai kepentingan klinikal yang berpotensi untuk diagnosis dan rawatan NASH.
Peta CREBZF hati sebagai pengawal selia pusat pemeriksaan fibrosis hati dan perkembangan NASH: Semasa perkembangan NASH, pengaktifan berlebihan CREBZF hepatosit meningkatkan ekspresi dan rembesan faktor pro-fibrogenik OPN dengan menghalang miR-6964-3p, sekali gus mempercepatkan sel stellate hepatik pengaktifan dan fibrosis hati. Menyasarkan CREBZF mungkin merupakan strategi yang ideal untuk merawat dua peringkat patologi utama pemendapan lipid dan pemendapan kolagen semasa patogenesis NAFLD dan NASH.
Kajian ini mendedahkan mekanisme molekul bahawa faktor transkripsi CREBZF meningkatkan ekspresi dan rembesan protein OPN dengan mengawal selia miR-6964-3p secara negatif, dan kemudian memburukkan fibrosis hati dan NASH. CREBZF Boleh menjadi pusat pemeriksaan utama dalam mengawal pengaktifan HSC yang dikaitkan dengan fibrosis hati, dan pengaktifan laluan CREBZF-OPN mungkin menjadi pencetus penting untuk memburukkan lagi perkembangan patologi NASH. Sementara itu, kajian ini mencadangkan bahawa perencatan CREBZF hepatik mungkin merupakan strategi baru untuk membalikkan fibrosis hati dengan patogenesis NASH.
Madya Li Yu, Prof. Cui Aoyuan, Institut Pemakanan dan Kesihatan Shanghai, Akademi Sains China, dan Profesor Xu Yong dari Universiti Perubatan Barat Daya ialah pengarang kertas kerja yang sepadan; Dr. Ma Feng Feng, Institut Pemakanan dan Kesihatan Shanghai, Akademi Sains China, ialah pengarang pertama kertas kerja itu. Penyelidikan itu disokong oleh Program Penyelidikan dan Pembangunan Utama Kementerian Sains dan Teknologi, Yayasan Sains Semula Jadi Kebangsaan China, Yayasan Sains Pasca Kedoktoran China, dan Dana Projek Kerjasama Strategik Sains dan Teknologi Perbandaran Luzhou Universiti Perubatan Barat Daya, sebagai serta Pusat Teknologi Awam Institut Pemakanan dan Kesihatan Shanghai, Akademi Sains China.
